La conversation
Une conséquence cruelle du cancer avancé est l’apathie profonde que de nombreux patients éprouvent car ils perdent leur intérêt pour les activités autrefois chéries. Ce symptôme fait partie d’un syndrome appelé cachexie, qui affecte environ 80% des patients atteints de cancer à un stade avancé, entraînant une gaspillage musculaire sévère et une perte de poids qui laissent les patients minces malgré une nutrition adéquate.
Cette perte de motivation n’approfondit pas seulement la souffrance des patients, elle les isole de la famille et des amis. Parce que les patients ont du mal à s’engager avec des thérapies exigeantes qui nécessitent des efforts et de la persévérance, il détend également les familles et complique le traitement.
Les médecins supposent généralement que lorsque les patients atteints de cancer à un stade avancé se retirent de la vie, il s’agit d’une réponse psychologique inévitable à la détérioration physique. Mais que se passe-t-il si l’apathie n’est pas seulement un sous-produit du déclin physique mais une partie intégrante de la maladie elle-même?
Dans nos recherches nouvellement publiées, mes collègues et moi avons découvert quelque chose de remarquable: le cancer ne gaspille pas simplement le corps – il détourne un circuit cérébral spécifique qui contrôle la motivation. Nos résultats, publiés dans la revue Science, Challenge Decades d’hypothèses et suggèrent qu’il pourrait être possible de restaurer ce que de nombreux patients atteints de cancer décrivent comme le plus dévastateur à perdre – leur volonté de s’engager dans la vie.
Démêler la fatigue du déclin physique
Pour démêler le puzzle de l’apathie dans la cachexie du cancer, nous devions retracer le chemin exact que l’inflammation emprunte dans le corps et les pairs dans un cerveau vivant pendant que la maladie progresse – quelque chose d’impossible chez les gens. Cependant, les neuroscientifiques ont des technologies avancées qui rendent cela possible chez la souris.
La neuroscience moderne nous offre un arsenal puissant d’outils pour sonder comment la maladie modifie l’activité cérébrale chez la souris. Les scientifiques peuvent cartographier des cerveaux entiers au niveau cellulaire, suivre l’activité neuronale pendant le comportement et activer ou désactiver précisément les neurones. Nous avons utilisé ces outils de neurosciences dans un modèle de souris de cachexie contre le cancer pour étudier les effets de la maladie sur le cerveau et la motivation.
Nous avons identifié une petite région du cerveau appelée la zone postrema qui agit comme le détecteur d’inflammation du cerveau. À mesure qu’une tumeur se développe, elle libère des cytokines – des molécules qui déclenchent l’inflammation – dans la circulation sanguine. La zone postrema n’a pas la barrière hémato-encéphalique typique qui empêche les toxines, les agents pathogènes et autres molécules du corps, ce qui lui permet d’échantillonner directement les signaux inflammatoires circulants.
Lorsque la zone postrema détecte une augmentation des molécules inflammatoires, elle déclenche une cascade neuronale dans plusieurs régions cérébrales, supprimant finalement la libération de la dopamine dans le centre de motivation du cerveau – le noyau accumbens. Bien que communément mal interprété comme un «chimique de plaisir», la dopamine est en fait associée à la conduite, ou à la volonté de faire des efforts pour gagner des récompenses: il fait pencher l’échelle de coût interne vers l’action.
Nous avons directement observé ce changement en utilisant deux tests quantitatifs conçus avec des principes d’économie comportementale pour mesurer l’effort. Dans le premier, les souris ont fouillé à plusieurs reprises leur nez dans un port alimentaire, avec progressivement plus de pokes nécessaires pour gagner chaque pastille alimentaire. Dans la deuxième tâche, les souris ont traversé à plusieurs reprises un pont entre deux ports d’eau, chacun épuisant progressivement avec une utilisation et forçant les souris à changer de côté pour reconstituer l’alimentation, similaire à la cueillette de baies jusqu’à ce qu’un buisson soit vide.
Au fur et à mesure que le cancer progressait, les souris ont toujours poursuivi des récompenses faciles mais ont rapidement abandonné les tâches nécessitant un plus grand effort. Pendant ce temps, nous avons vu les niveaux de dopamine tomber en temps réel, reflétant précisément la volonté décroissante de la souris de travailler pour les récompenses.
Nos résultats suggèrent que le cancer n’est généralement pas «épuisant» le cerveau – il envoie des signaux inflammatoires ciblés que le cerveau détecte. Le cerveau réagit ensuite en réduisant rapidement les niveaux de dopamine pour composer la motivation. Cela correspond à ce que les patients décrivent: «Tout semble trop dur.»
Restaurer la motivation dans la maladie à un stade avancé
Peut-être le plus excitant, nous avons trouvé plusieurs façons de restaurer la motivation chez la souris souffrant de cachexie du cancer – même lorsque le cancer lui-même a continué à progresser.
Premièrement, en éteignant génétiquement les neurones de détection de l’inflammation dans la zone postrema, ou en stimulant directement les neurones pour libérer de la dopamine, nous avons pu restaurer la motivation normale chez la souris.
Deuxièmement, nous avons constaté que donner aux souris un médicament qui bloque une cytokine particulière – travaillant de manière similaire aux traitements d’arthrite approuvés par la FDA existants – s’est également révélé efficace. Bien que le médicament n’ait pas inversé le gaspillage physique, il a restauré la volonté de la souris de travailler pour des récompenses.
Bien que ces résultats soient basés sur des modèles de souris, ils suggèrent une possibilité de traitement pour les personnes: cibler ce circuit spécifique de l’inflammation-dopamine pourrait améliorer la qualité de vie des patients cancéreux, même lorsque la maladie reste incurable.
La frontière entre les symptômes physiques et psychologiques est une ligne artificiellement tracée. Le cancer ignore cette division, en utilisant l’inflammation pour réquisitionner les circuits mêmes qui poussent la volonté d’un patient pour agir. Mais nos résultats suggèrent que ces messages peuvent être interceptés et les circuits restaurés.
Repenser l’apathie dans la maladie
Notre découverte a des implications bien au-delà du cancer. La molécule inflammatoire stimulant la perte de motivation du cancer est également impliquée dans de nombreuses autres conditions – des troubles auto-immunes tels que la polyarthrite rhumatoïde aux infections chroniques et à la dépression. Ce même circuit cérébral pourrait expliquer l’apathie débilitante que des millions de personnes souffrant de diverses maladies chroniques éprouvent.
L’apathie déclenchée par l’inflammation peut avoir à l’origine évolué comme mécanisme de protection. Lorsque les premiers humains ont été confrontés à des infections aiguës, la réduction de la motivation avait un sens – il a conservé l’énergie et a dirigé les ressources vers la récupération. Mais ce qui a autrefois aidé les gens à survivre aux maladies à court terme devient nocif lorsque l’inflammation persiste de façon chronique, comme c’est le cas dans le cancer et d’autres maladies. Plutôt que d’aider à la survie, une apathie prolongée approfondit la souffrance, aggravant les résultats pour la santé et la qualité de vie.
Tout en traduisant ces résultats en thérapies pour les personnes nécessite plus de recherches, notre découverte révèle une cible prometteuse pour le traitement. En interceptant des signaux inflammatoires ou en modulant les circuits cérébraux, les chercheurs peuvent être en mesure de restaurer la motivation d’un patient. Pour les patients et les familles qui regardent la motivation s’échapper, cette possibilité offre quelque chose de puissant: espérons que même à mesure que la maladie progresse, l’essence de qui nous sommes pourrait être récupérée.
Auteur
Professeur de neurosciences et de psychiatrie, Université de Washington à St. Louis
Cet article est republié à partir de la conversation sous une licence Creative Commons. Lisez l’article original ici.
